Dr. Lora Novaković Lacković: Personalizovana medicina predstavlja budućnost u kontroli malignih bolesti

Kontrola malignih bolesti će u budućnosti biti uspostavljena personalizovanim tretmanima odnosno primjenom tzv. pametnih lijekova, tvrdi dr. Lora Novaković Lacković, šefica Odjeljenja onkologije sa opštom pulmologijom Univerzitetskog kliničkog centra Republike Srpske. Prema njenim riječima, prednost takvih tretmana je u efikasnosti, lakšoj podnošljivosti, smanjenju neželjenih efekata odnosno u potpunoj socijalnoj funkcionalnosti i korisnosti oboljelih svojim porodicama i društvu.

Koliko je, uopšte, personalizovana medicina važna za nas, jer svako u nekom trenutku može biti pacijent, a koliko za Vas kao doktoricu? Koliko dobrih strana vidite u tome?

Ranije smo smatrali da su svi karcinomi pluća uniformni i da pojava tumora u istom dijelu tijela kod dvije osobe znači da su ti tumori isti. Danas znamo da se svi tumori, pa tako i karcinomi pluća, razlikuju na svom osnovnom, molekularnom nivou i da rast tumora kod svake osobe uzrokuju različite promjene u njegovom genomu. Detekcija osnovne molekularne promjene (pogonske mutacije) dovodi u fokus individualni pristup liječenju tzv. personalizovanu terapiju.

Informacije dobijene genskim profilisanjem tumora mogu biti ključne pri izboru između različitih postojećih terapijskih postupaka.

Osnovna razlika između konvencionalnog i personalizovanog tretmana je u selektivnosti. Konvencionalna terapija je neselektivna (uništava i zdrave i maligne ćelije) a personalizovani tretmani su selektivni (uništavaju samo maligne ćelije).

Smatra se da će u budućnosti kontrola malignih bolesti biti uspostavljena upravo personalizovanim tretmanima odnosno primjenom tzv. pametnih lijekova. Prednost ovakvih tretmana je u efikasnosti, lakšoj podnošljivosti, smanjenju neželjenih efekata odnosno u potpunoj socijalnoj funkcionalnosti i korisnosti oboljelih svojim porodicama i društvu.

Postoje li, ipak, i loše strane?

„Loše“ strane personalizovanih tretmana za sada nisu poznate. Trenutno je loše to što u realnom vremenu ljekar nije u mogućnosti dati potreban lijek pacijentu. Nedostupnost lijekova i visoka cijena originatorskih lijekova su problemi koje treba rješavati sistemski i u sklopu sveobuhvatne zdravstvene zaštite. Lijekove bi trebalo registrovati prema mutacijama, a ne prema vrsti tumora. Pojedine molekule su djelotvorne za tretman više maligniteta (dojka, pluća, debelo crijevo, štitasta žlijezda…), a registrovane su samo za primjenu u jednom malignitetu. Srećete se sa situacijom da je lijek registrovan, dostupan ali se ne smije primijeniti za tretman maligniteta drugog organa.

Konvencionalna medicina i personalizovana se veoma razlikuju. Koliko testova ste do sada uradili, s obzirom na to da testiranje postoji u Bosni i Hercegovini od januara 2019. godine?

Konvencionalno liječenje obuhvata tri modaliteta liječenje: hirurški tretman, hemioterapiju i zračnu terapiju. Nažalost veliki broj slučajeva se otkrije u odmakloj fazi bolesti, kada su nam jedina terapijska opcija hemioterapija i/ili zračna terapija. Najveći broj pacijenata bude liječen kombinovanim hemo-radioterapijskim tretmanom.

Hemioterapija predstavlja davanje lijekova koji, dospijevajući u ćelije raka direktno ih uništavaju ili koče njihovu diobu, sprečavajući daljnji rast tumora. To sprečavanje i kočenje razmnožavanja ćelija se zove citostaza, a po njoj se lijekovi kojima se taj efekat postiže, nazivaju citostaticima.

U Klinici za plućne bolesti je urađeno više desetina testova. Kod dva pacijenta mutacije nisu detektovane, a kod ostalih pacijenata su detektovane pogonske mutacije, što nam je olakšalo izbor terapije i dalo bolje rezultate liječenja. Ako znamo koji su geni promijenjeni u nekom tumoru, primijenićemo lijek koji specifično blokira posljedice genskih promjena te tako liječiti terapijom koja ima veću vjerovatnoću za korisnost te manju vjerovatnost za pojavu ozbiljnih neželjenih efekata. Kod većine pacijenata smo bili u prilici dati adekvatne lijekove.

Jedan tip tumora, kao što je to karcinom pluća, ima različiti set tumorskih markera. Predlažete li pacijentima da se podvrgnu genskom testiranju? Koliko je ono efikasnije u odnosu na standardno testiranje?

Genotipizacija tumora sa identifikacijom prisustva mutacija specifičnih tumorskih gena omogućava ljekarima da u kliničkom radu prepoznaju pacijente koji će (i jednako važno, pacijente koji neće) reagovati na pojedine ciljne lijekove. Genomsko profilisanje tumora svakog pacijenta na početku njihovog liječenja pruža mogućnost ka značajno drugačijim, efikasnijim ishodima liječenja i ono danas predstavlja standard njege pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća. Svaki pacijent sa malignom bolesti može imati korist od genskog profilisanja. Prepreka za učestalije indikovanje sveukupnog genskog profilisanja je u njegovoj cijeni i činjenici da ovaj test pacijenti samofinansiraju.

Razvoj genskih metoda danas doseže tačku na kojoj je moguće odrediti genske varijante pacijenata sa visokom preciznošću i smanjenim troškovima što iz osnova mijenja pristup pacijentu i uvodi novo poglavlje u razvoj medicine.

Dakle, preciznost, klinička validiranost testa i nepropuštanje detekcije klinički relevantnih mutacija su glavne prednosti sveobuhvatnog genskog profilisanja.

Da li se rak pluća može izliječiti ili se samo može staviti pod kontrolu? Koje su najveće predrasude vezane za ovu bolest?

Naučnici različitih profila saglasni su da je pojava karcinoma postepen proces koji se najčešće razvija tokom desetaka godina, a nastanak karcinoma ne obilježava datum dijagnoze. Karcinogeneza obuhvata dugotrajno nakupljanje oštećenja na više bioloških nivoa i uključuje gentske i biohemijske promjene u ćelijama.

Karcinom pluća je jedinstveno oboljenje još uvijek nerazjašnjene etiologije. Tačan uzrok nastanka karcinoma bronha nije poznat, a dvije grupe faktora se navode kao manje ili više značajne za njegov razvoj. To su: endogeni (nasljedni, konstitucionalni faktori) i egzogeni (spolja unijeti kancerogeni).

Ne možemo reći da postoji genetska predispozicija za ovo oboljenje ali pozitivna porodična anamneza zahtjeva oprez. Prevencija i rano otkrivanje karcinoma pluća su dosta teški jer su početne promjene uglavnom asimptomatske. Glavni faktor rizika za razvoj karcinoma pluća je pušenje. Svjetska zdravstvena organizacija procjenjuje da se 90-95 posto svih smrti od karcinoma pluća kod muškaraca u zemljama sa visokom incidencom može pripisati pušenju.

Hirurški tretman daje najveće šanse za potpuno izlječenje. Primjenom hemio i/ili radioterapije mi postižemo kontrolu bolesti, popravljamo kvalitet života oboljelih i prevodimo bolest u hroničnu.

Da li se pacijenti odlučuju za personalizovanu medicinu?

Danas se više od 50 posto onkologa u SAD-u koristi testiranjem zasnovanim na NGS (eng. Next Generation Sequencing) tehnologiji u kliničkoj praksi. Kod nas gensko profilisanje NGS tehnologijom, još uvijek nije zastupljeno u toj mjeri, prvenstveno zbog činjenice ovo testiranje pacijenti samofinansiraju.

Gensko testiranje tumora pruža kritične prognostičke i terapijske informacije za pacijente kod kojih su iscrpljene sve sistemske terapije prema postojećim smjernicama i potrebnim testiranjima i kod kojih ne postoji dovoljno tkiva za multipla testiranja.

Razgovor o genskom testiranju pacijent obavlja sa svojim onkologom. Onkolog koji je upoznat sa tokom bolesti i provedenim terapijskim tretmanima treba procijeniti da li je ovaj test zaista pravi izbor za pacijenta koji donosi odluku.

Koliko košta takvo testiranje?

Usluga genskog profiliranja u saradnji dvije kompanije Roche i Foundation Medicine dostupna je i u Bosni i Hercegovini od januara 2019. godine. Moguće je uraditi tri vrste testa u zavisnosti od same vrste tumora.

Postoji test za solidne tumore (nemikrocelularni karcinom pluća nemalih stanica, rak debelog crijeva, rak dojke, rak jajnika, melanom) kao i test za hematološke malignitete i sarkome uključujući leukemije, mijelodisplastični sindrom, mijeloproliferativne neoplazme, limfome, multipli mijelom, Ewingov sarkom i leiomiosarkom.

Treći test je krvni test („tečna biopsija“) za solidne tumore (nemikrocelularni karcinom pluća, rak debelog crijeva, rak dojke, rak prostate) koji možemo primijeniti u slučaju da ne postoji dovoljno tkiva za multipla testiranja moguća je. Foundation One Liquid CDx može identifikovati cirkulišuću tumorsku DNK iz krvi oboljelih od raka i može da prepozna preko 300 najčešće mutiranih gena u solidnim tumorima.

Svaki test uključuje i MSI (mikrosatelitna nestabilnost) i TMB (mutaciono opterećenje tumora) koji pomažu pri izboru pacijenata za imunoterapiju.

Preciznu cijenu koštanja sveobuhvatnog genskog testiranja ne znam. Okvirno, cijena Foundation One testa je 4.000,00 konvertibilnih maraka.

Da li ovo gensko testiranje nosi sa sobom i novi vid lijekova? Koliko preporučujete da se neko liječi lijekovima koji nisu odobreni, ali mogu pomoći pacijentu na osnovu njegove molekularne mutacije?

Identifikacijom biohemijskih i molekularnih mutacija koje utiču na regulaciju ćelijske proliferacije, apoptoze, angiogeneze i ćelijskog motaliteta započela je era genotipizacije tumora koja je suština personalizovanih tretmana koji danas postaju standard njege pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća. Ove mutacije predstavljaju potencijalne prognostičke parametre i mjesta djelovanja novih terapeutika u liječenju malignih tumora.

Genotipizacija tumora sa identifikacijom prisustva mutacija specifičnih tumorskih gena, suština je personalizovanih tretmana koji danas postaju standard njege pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Lijekovi koji nisu odobreni za određeni tip tumora ne mogu se preporučiti. Trenutno se lijekovi registruju prema tipu tumora a ne prema molekularnoj mutaciji. Za pretpostaviti je da određene molekule mogu biti od koristi u različitim tipovima tumora. Ovakvo liječenje bi zahtijevalo odobrenje Fonda zdravstvenog osiguranja Republike Srpske za primjenu lijeka koji nije registrovan za određenu lokalizaciju.

Da li Vam se desilo da ste uradili ovaj test, liječili pacijenta i shvatili da ipak dobija pogrešnu terapiju? I sa kolikom sigurnošću možemo reći da su ovi testovi precizni?

Testovi zasnivani na NGS (eng. Next Generation Sequencing) tehnologiji mogu biti različiti, ali je meni kao kliničaru, jako važno da je takav test analitički i klinički validiran. To znači da je njegova tačnost prethodno provjerena i dokazana unutar sprovedenih ispitivanja, da ne postoji dilema ili sumnja u rezultat testa i da nema prostora za lažno pozitivan ili lažno negativan test.

Klinička korisnost pronalaženja više promjena sa Foundation One testovima se ogleda u njegovoj preciznosti i „nepropuštanju“ relevantnih promjena. FMI je kod 94 posto pacijenata sa pan-negativnom adenokarcinomom pluća detektovao genomske promjene.

Bitno je reći da je FMI pan-tumor test odobren od strane FDA za 17 ciljnih lijekova.

To je test koji štedi vrijeme, a vrijeme je ključno kad govorimo o malignim oboljenjima i štedi uzorak do koje se u pravilu često teško dolazi, jer se samo u jednom testu, u malom uzorku pacijenta, analiziraju svi geni za koje se do sada zna da su povezani sa nastankom i razvojem kancera. Na taj način, jedna analiza nam može dati kompletnu informaciju o ponašanju tumora na genskom nivou, takoreći njegovu „ličnu kartu“.

Opcija „pogrešnog“ liječenja sa testom genskog profilisanja nije realna.